Nuevo mecanismo molecular descubierto que afecta la eficacia de la quimioterapia

Un equipo de investigadores del Instituto de Investigaciones Biomédicas Sols-Morreale (IIBM), que es un centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), ha identificado un nuevo mecanismo molecular que contribuye a la resistencia al Rigosertib. Este fármaco se encuentra en fase experimental y es considerado uno de los más prometedores para inhibir el crecimiento de células cancerosas. Los hallazgos fueron publicados en la revista Drug Resistance Updates.

El estudio revela no solo el crecimiento celular en presencia de Rigosertib y otros compuestos similares, sino también cómo las células cancerosas desarrollan una mayor sensibilidad a tratamientos que utilizan mecanismos opuestos al del Rigosertib. Esto podría tener un impacto significativo en la efectividad de la quimioterapia.

Nuevas perspectivas sobre la resistencia tumoral

La aparición de mecanismos de resistencia en los tumores tras el tratamiento con quimioterapia representa uno de los principales desafíos en las terapias contra el cáncer. Los tumores son entidades heterogéneas que albergan células con diversas combinaciones genéticas, lo que les otorga plasticidad y capacidad de adaptación ante cualquier estrés externo. Esta característica permite a las células tumorales encontrar vías para evadir las terapias antitumorales, lo que resulta en la reaparición de los tumores después del tratamiento, y hace que las terapias sean menos efectivas.

Este campo de investigación está recibiendo una atención creciente, ya que numerosos grupos científicos buscan definir los mecanismos moleculares detrás de esta resistencia, con el fin de establecer biomarcadores que ayuden a determinar qué estrategia terapéutica es más adecuada para cada paciente y explorar alternativas cuando surge la resistencia.

Mecanismos moleculares reveladores

Bajo la dirección del científico Guillermo de Cárcer, el equipo del IIBM llevó a cabo un rastreo genético para identificar los mecanismos responsables de la resistencia al Rigosertib. Aunque este fármaco muestra un gran potencial, todavía no se utiliza clínicamente debido a la falta de claridad sobre qué tipo de tumor es más adecuado para su aplicación, lo cual se debe a sus múltiples mecanismos de acción.

Los resultados obtenidos por el grupo identifican un nuevo mecanismo molecular basado en la actividad de la proteína WNK1, conocida como un sensor maestro del estrés osmótico. La inactivación de WNK1 provoca que las células se vuelvan resistentes al Rigosertib, permitiendo su crecimiento indefinido incluso en presencia del fármaco.

Atrae especial atención el hecho de que esta inactivación no solo confiere resistencia al Rigosertib, sino también a otros fármacos con mecanismos similares. Ana Monfort, primera autora del artículo e investigadora en el IIBM, expresó su sorpresa al descubrir esta resistencia: “Cuando probamos otros fármacos con un mecanismo similar al Rigosertib y observamos también resistencia, entendimos que teníamos algo realmente importante entre manos”.

Efectos opuestos según el tipo de fármaco

Los investigadores también encontraron resultados sorprendentes al probar fármacos con mecanismos opuestos al Rigosertib, como Paclitaxel o Epotilona. En este caso, las células con WNK1 inactivo mostraron una mayor sensibilidad a estos compuestos, lo cual permitió reducir su dosis sin perder eficacia letal. Natalia Sanz, coautora del artículo e investigadora del grupo, destacó este hallazgo: “Podemos bajar la dosis obteniendo la misma letalidad”.

WNK1 juega un papel crucial en el equilibrio osmótico dentro de las células al regular los canales iónicos. Para investigar su influencia sobre la respuesta a los fármacos antitumorales, los científicos realizaron experimentos incubando células tumorales en medios hipotónicos e hipertónicos. Los resultados mostraron que bajo condiciones hipotónicas las células eran sensibles al Rigosertib pero resistentes a Paclitaxel y Epotilona; mientras que en medios hipertónicos ocurrió lo contrario.

Implicaciones clínicas futuras

Aunque aún preliminar, esta investigación tiene potenciales implicaciones clínicas significativas. Muchos pacientes oncológicos reciben diuréticos durante su tratamiento quimioterapéutico para manejar efectos secundarios como hipertensión o retención líquida. Guillermo de Cárcer reflexionó sobre estos datos: “Los diuréticos modifican el balance osmótico celular. Nuestros resultados sugieren que podrían impactar directamente en la respuesta a la quimioterapia, algo que planeamos explorar en futuros proyectos”.

Este estudio fue realizado en colaboración con varias instituciones destacadas como el Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ-Heidelberg), el Instituto de Investigación del Hospital 12 de Octubre (i+12) y la Universidad de Castilla-La Mancha (UCLM). La investigación contó con financiación por parte de organizaciones como la Asociación Española Contra el Cáncer y el CSIC.

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