Manhattan, año 1958. Miriam Midge Maisel (Rachel Brosnahan) es una mujer cuya vida como esposa y madre da un giro inesperado cuando, tras ser abandonada por su marido, descubre un talento desconocido para la comedia. Midge cambiará entonces su cómoda existencia en el Upper West Side para hacer monólogos.
Irina Arkadina (Annette Bening) es una madura y vanidosa estrella del teatro moscovita que pasa parte del verano en una idílica finca junto a un lago, propiedad de su hermano enfermo (Brian Dennehy).
